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利伐沙班對(duì)種植體早期骨結(jié)合影響研究
利伐沙班對(duì)種植體早期骨結(jié)合影響研究 來(lái)源:本站 時(shí)間:2024-01-10 00:00:00



關(guān)節(jié)退行性改變是老年人的常見(jiàn)疾病之一,關(guān)節(jié)置換術(shù)是其常用的治療方法,但術(shù)后應(yīng)注意預(yù)防靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)的發(fā)生[1-2]。目前,口服抗凝藥物已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中預(yù)防心血管疾病的普遍方式之一,故關(guān)節(jié)置換術(shù)后的老年患者常需長(zhǎng)期服用抗凝藥,其也是行口腔種植術(shù)的主要群體之一。傳統(tǒng)抗凝藥如血小板抑制劑阿司匹林(aspirin,ASP)已被廣泛應(yīng)用于臨床各領(lǐng)域,除被推薦為預(yù)防冠心病的二級(jí)用藥外[3],也被證實(shí)可用于老年患者骨科手術(shù)后VTE的預(yù)防[4-5],推薦劑量一般為75 ~ 300 mg/次;1次/d[6-7]。而新型抗凝藥利伐沙班(rivaroxaban,RIV)是首個(gè)口服凝血因子Ⅹa抑制劑,治療窗范圍較廣[8-10],可單獨(dú)用于預(yù)防骨科術(shù)后VTE。10 ~30 mg/次、1 次/d 劑量的抗血栓效果優(yōu)于依諾肝素[9],且無(wú)需常規(guī)的凝血功能監(jiān)測(cè),是代替維生素K抑制劑及低分子量肝素預(yù)防和治療血栓等并發(fā)癥有效且安全的藥物[11]。

研究表明,種植早期失敗率比晚期更高[12],約30%的早期種植失敗發(fā)生于植入后1個(gè)月內(nèi)[13],觀察種植體周?chē)缙诠墙Y(jié)合過(guò)程及衡量早期種植體-骨結(jié)合率(bone-implant contact,BIC)是預(yù)判種植術(shù)是否成功的重要方法。種植體植入后會(huì)引起周?chē)M織的損傷并形成血凝塊,血凝塊不僅可為新生骨細(xì)胞從原骨壁遷移到種植體表面提供橋梁,還為早期骨結(jié)合提供了營(yíng)養(yǎng)[14]。而抗凝藥能通過(guò)多種信號(hào)傳導(dǎo)途徑影響成骨及破骨細(xì)胞的分化和增殖,進(jìn)而影響骨生成及骨改建[15],故口腔種植術(shù)前患者口服抗凝藥常會(huì)影響治療效果。但是,若停用抗凝藥則會(huì)增加關(guān)節(jié)置換術(shù)后的老年患者VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此,需要尋找一種可在口腔種植術(shù)前口服的抗凝藥。目前,通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)比較傳統(tǒng)抗凝藥和新型抗凝藥對(duì)種植體-骨結(jié)合影響的研究較少,故本研究通過(guò)建立大耳白兔動(dòng)物模型,模擬并比較ASP和RIV對(duì)早期BIC的影響,以期為臨床上新型抗凝藥物RIV能否在口腔種植術(shù)前使用提供參考依據(jù)。


本研究于2019年9月至2020年2月在青島市口腔醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行,經(jīng)青島市口腔醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物倫理審批通過(guò)(批準(zhǔn)號(hào):2019KQYX011)。




99.99%純鈦種植體(威海市威高集團(tuán)有限公司),種植體設(shè)計(jì)圖見(jiàn)圖1;RIV(上海源葉生物科技有限公司);ASP(阿斯利康,英國(guó));丙泊酚(西安力邦制藥有限公司);咪達(dá)唑侖(杭州瑞太醫(yī)藥科技有限公司);鹽酸阿替卡因(碧蘭,法國(guó));恩諾沙星注射液(拜爾,德國(guó));Micro-CT(μCT-100,SCANCO Medical AG,瑞士);硬組織切磨系統(tǒng)(EXAKT,德國(guó))。




1. 2. 1 動(dòng)物模型建立與分組
選取12只4月齡新西蘭大耳白兔,平均體質(zhì)量3.5 kg。按后續(xù)灌胃方式的不同,將白兔隨機(jī)分為3組,分別為空白對(duì)照組、ASP組和RIV組;每組各4只,每只白兔植入4顆種植體,共48顆。將白兔置于青島市口腔醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室無(wú)菌動(dòng)物房中適用性飼養(yǎng)7 d后開(kāi)始灌胃。按人類(lèi)推薦最大用藥劑量換算白兔用藥劑量,其中人類(lèi)及白兔體表面積比例系數(shù)分別為70 kg和1.5 kg,換算系數(shù)為0.07,人類(lèi)體質(zhì)量按60 kg計(jì)算[16]。計(jì)算公式:白兔每次用藥劑量=人類(lèi)推薦最大用藥劑量/ 60 × 70 × 0.07 / 1.5 。灌胃方式:空白對(duì)照組使用普通生理鹽水灌胃,10 mL/次,1次/d;ASP組按人類(lèi)推薦最大用藥劑量300 mg/次、1次/d換算[6-7],則白兔每次用藥劑量為16.4 mg/kg,即每次使用含有57.4 mg ASP 的生理鹽水灌胃,10 mL/次,1 次/d;RIV 組按人類(lèi)推薦最大用藥劑量30 mg/d的劑量換算[8-10],白兔每次用藥劑量為1.6 mg/kg,即每次使用含有5.6 mg RIV的生理鹽水灌胃,10 mL/次,1次/d。3組白兔連續(xù)灌胃7 d后,動(dòng)物模型即建立完成。

1. 2. 2 凝血功能的比較待白兔動(dòng)物模型建立
完成后,取白兔耳緣靜脈血,以國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(in?ternational normalized ratio,INR)來(lái)衡量凝血功能,若3組白兔INR無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,則可行后續(xù)手術(shù)。

1. 2. 3 種植手術(shù)
3組白兔術(shù)前12 h禁飲食。使用咪達(dá)唑侖、丙泊酚行耳緣靜脈注射麻醉。白兔仰臥于無(wú)菌手術(shù)臺(tái)上,備皮、消毒、鋪巾。再使用1.7 mL的4%鹽酸阿替卡因局部麻醉,以防止術(shù)中白兔出現(xiàn)后肢抽搐。選擇白兔雙腿膝關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)近干骺端作為切口縱向切開(kāi)約20 mm,翻瓣,暴露脛骨干骺端,每條腿兩植入點(diǎn)間隔約3 mm,球鉆定位,轉(zhuǎn)速為1200 r/min,先鋒鉆預(yù)備深約5 mm,擴(kuò)孔鉆逐級(jí)預(yù)備直徑3.3 mm、深約8 mm的窩洞,術(shù)中不斷以生理鹽水冷卻降溫,最終以5 ~ 10 N·cm的扭力在發(fā)育線兩側(cè)各植入1顆99.99%純鈦種植體,種植體頂端位于骨面下1 mm??晌湛p合線分層縫合創(chuàng)口,消毒術(shù)區(qū),術(shù)后注射恩諾沙星注射液預(yù)防感染。術(shù)區(qū)拍攝錐形束CT(cone beam CT,CBCT),確認(rèn)種植體的三維位置(圖2)。術(shù)后8 h實(shí)驗(yàn)動(dòng)物按原分組的灌胃方式繼續(xù)飼養(yǎng)。為保證第2、4周每組白兔及種植體數(shù)量一致,且每組種植體數(shù)量不少于3顆,按如下方法行后續(xù)實(shí)驗(yàn):在第2、4周分別選取每組2只白兔的8顆種植體行后續(xù)研究,其中3顆種植體及周?chē)M織行Micro-CT掃描及三維模型重建,其余5顆種植體及周?chē)M織制作種植體-骨組織標(biāo)本并進(jìn)行組織學(xué)染色。

1. 2. 4 Micro-CT 及三維模型重建

術(shù)后第2、4周均使用Micro-CT掃描每組白兔術(shù)區(qū)的3顆種植體及其周?chē)M織,并以種植體長(zhǎng)軸為中軸線取直徑2.8 mm的圓柱形進(jìn)行掃描和三維模型重建。將種植體頂端向下2 mm設(shè)為上界,種植體根部向上2 mm設(shè)為下界,兩界之間約3 mm設(shè)定為感興趣區(qū)域。使用Evalustion 6.53圖像分析軟件(SCANCO Medical AG,瑞士)對(duì)BIC進(jìn)行定量分析。通過(guò)肉眼觀察Micro-CT圖像中灰色骨小梁密度和三維重建圖像中紅色骨組織體積,來(lái)比較骨密度;再通過(guò)三維模型重建圖像計(jì)算并比較每組感興趣區(qū)域BIC的差異。計(jì)算公式:BIC=螺紋內(nèi)新生骨面積/螺紋內(nèi)腔總面積× 100%。




1. 2. 5 種植體-骨組織標(biāo)本及組織學(xué)染色
術(shù)后第2、4周,分別各沿5顆種植體長(zhǎng)軸切取種植體-骨組織標(biāo)本。制成長(zhǎng)10 mm、寬10 mm、厚15 mm的不脫鈣種植體-骨組織磨片。行亞甲基藍(lán)-酸性品紅染色,通過(guò)觀察磨片中骨小梁稀疏程度確定骨密度。計(jì)算感興趣區(qū)域的BIC。計(jì)算公式:BIC=螺紋內(nèi)骨結(jié)合長(zhǎng)度/螺紋內(nèi)腔總長(zhǎng)度× 100%。


應(yīng)用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,正態(tài)分布的計(jì)量資料以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”表示。采用單因素方差分析比較各組INR差異;采用雙因素方差分析及多重比較分析不同組別及各時(shí)間點(diǎn)BIC的差異。P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。


動(dòng)物模型建立后,檢測(cè)3組白兔的INR。結(jié)果顯示,空白對(duì)照組、ASP組和RIV組的INR分別為0.90 ± 0.13、0.92 ± 0.12、0.90 ±0.13,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F = 0.034,P = 0.967),可行后續(xù)研究。





術(shù)后第2周,Micro-CT及三維模型重建圖像可見(jiàn)3組種植體螺紋內(nèi)均有新生骨長(zhǎng)入;空白對(duì)照組、RIV組分別與ASP組相比,新生骨小梁密度均較高。術(shù)后第4周情況與第2周類(lèi)似,但3組骨小梁密度及骨量均較第2周時(shí)明顯增高。見(jiàn)圖3 ~ 4。





3組三維模型重建圖像BIC的比較結(jié)果顯示,隨著時(shí)間的延長(zhǎng),3組BIC逐漸升高(F = 55.812,P < 0.001);不同測(cè)量時(shí)間點(diǎn)3組BIC的比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F = 19.007,P < 0.001);且隨著時(shí)間的延長(zhǎng)差異無(wú)明顯變化(F = 0.031,P = 0.970)。其中術(shù)后第2、4周,空白對(duì)照組及RIV組的BIC均大于ASP組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P < 0.05);而空白對(duì)照組與RIV組BIC的比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P > 0.05);且每組第4周的BIC均大于第2周,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P < 0.05)。見(jiàn)表1。



可清晰觀察到新生骨與基骨之間的界限,細(xì)長(zhǎng)的新生骨小梁相互交織,且大部分位于種植體螺紋腔內(nèi)。間質(zhì)內(nèi)有較多成骨細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管及類(lèi)骨質(zhì)??瞻讓?duì)照組和RIV組相對(duì)于ASP組新生骨小梁較多,主要集中于種植體螺紋側(cè)壁上。術(shù)后第4周相較于第2周種植體周?chē)律橇考肮切×好芏让黠@增加。見(jiàn)圖5。



3組染色圖像BIC的比較結(jié)果顯示,隨著時(shí)間的延長(zhǎng),3 組BIC 逐漸升高(F = 109.380,P <0.001);不同測(cè)量時(shí)間點(diǎn)3組BIC的比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F = 67.609,P < 0.001);且隨著時(shí)間的延長(zhǎng)差異無(wú)明顯變化(F = 2.459,P = 0.107)。其中術(shù)后第2、4周,空白對(duì)照組及RIV組的BIC均大于ASP組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P < 0.05);而空白對(duì)照組與RIV組BIC的比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P > 0.05)。且3組第4周BIC均大于第2周,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P < 0.05)。見(jiàn)表2。




臨床上ASP 和RIV 均可用于關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE的預(yù)防。ASP在臨床上被推薦為預(yù)防冠心病的二級(jí)用藥[3],也可作為骨科手術(shù)后血栓栓塞的預(yù)防[4-5];RIV除了可聯(lián)合抗血小板藥物預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化血栓的形成外[17],也同時(shí)具有預(yù)防及治療骨科大手術(shù)后VTE的作用[10]。有研究證明,兩者對(duì)于預(yù)防關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE 形成無(wú)明顯作用差異[18-19]。在口腔種植術(shù)中,術(shù)區(qū)翻瓣和備洞的過(guò)程會(huì)引起牙齦組織、骨膜、骨髓腔內(nèi)的毛細(xì)血管斷裂,在種植體周?chē)纬裳龎K,血凝塊在早期骨結(jié)合過(guò)程中起關(guān)鍵作用[14,20]。而抗凝藥可使機(jī)體處于低凝血狀態(tài),降低血凝塊的形成速率,可能會(huì)影響種植體-骨結(jié)合過(guò)程。

ASP是一種非甾體抗炎藥,同時(shí)也具有預(yù)防血栓形成的作用。有研究表明,ASP對(duì)骨形成過(guò)程中成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞的影響與使用劑量相關(guān)[21]。目前研究認(rèn)為,ASP可通過(guò)影響前列腺素E2的合成影響骨代謝的過(guò)程。前列腺素E2一方面可抑制骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞凋亡促進(jìn)成骨分化,通過(guò)環(huán)氧輔酶2-前列腺素E2-前列腺素E受體4信號(hào)通路參與膜內(nèi)成骨和軟骨化骨并影響新生骨的質(zhì)量與強(qiáng)度[22];另一方面還可促進(jìn)成骨細(xì)胞中核因子κB受體活化因子配體的表達(dá),在骨穩(wěn)態(tài)中下調(diào)并抑制骨保護(hù)素的作用[23-24]。本研究中,ASP組白兔Micro-CT 和組織學(xué)染色證明其骨髓腔較大,骨小梁較空白對(duì)照組及RIV 組稀疏,且早期BIC較其余兩組低,說(shuō)明ASP組白兔骨密度低,可能會(huì)造成種植體-骨結(jié)合失敗率增加,與Winnett等[25]研究非甾體抗炎藥對(duì)種植體-骨結(jié)合影響的結(jié)果相似。

目前,對(duì)于長(zhǎng)期口服新型抗凝藥是否會(huì)延長(zhǎng)骨折愈合周期存在爭(zhēng)議。Pilge等[26]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn),在骨愈合的初期,RIV 對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞的遷移、增殖、成骨標(biāo)志物mRNA的表達(dá)影響很小,且不影響成骨分化。也有證據(jù)表明,RIV抑制骨折愈合第一階段的骨形成[27]。Xia等[28]推測(cè)RIV主要影響松質(zhì)骨的骨量,而對(duì)骨密度和骨質(zhì)結(jié)構(gòu)無(wú)明顯影響。本研究中,組織學(xué)染色觀察到空白對(duì)照組與RIV組中骨密度類(lèi)似,豐富的新生骨小梁爬行在種植體螺紋表面和手術(shù)窩洞空隙處,較ASP組明顯增多;計(jì)算BIC后發(fā)現(xiàn),術(shù)后第2、4周空白對(duì)照組和RIV組BIC的差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而空白對(duì)照組和RIV組的BIC均比ASP組高,Mi?cro-CT 及三維模型重建圖像結(jié)果與上述結(jié)果相同,說(shuō)明ASP相較于RIV會(huì)對(duì)早期BIC產(chǎn)生抑制作用,而RIV對(duì)早期BIC抑制作用不明顯,新型口服抗凝藥物RIV可能無(wú)抑制種植體早期骨結(jié)合的副反應(yīng)。但研究結(jié)果還存在一定的局限性。在研究中對(duì)白兔脛骨進(jìn)行解剖發(fā)現(xiàn),白兔脛骨干骺端髓腔粗大,松質(zhì)骨較少,說(shuō)明RIV對(duì)白兔的影響可能相對(duì)人類(lèi)較?。磺冶狙芯窟x擇的種植體表面進(jìn)行了酸蝕噴砂的粗糙化處理,這種處理增加了種植體和骨組織的接觸面積,可以獲得良好的生物活性表面[29],但降低了種植體表面成骨對(duì)RIV的敏感性。

綜上,ASP對(duì)種植體早期骨結(jié)合具有抑制作用,而RIV作為一種具有代表性的新型口服抗凝藥物對(duì)種植體早期骨結(jié)合并無(wú)明顯的抑制作用。因此,關(guān)節(jié)置換術(shù)后的老年患者若擬行口腔種植術(shù),可在無(wú)需停藥的情況下優(yōu)先選擇新型口服抗凝藥RIV,最大限度保證種植成功率。



-- 參 考 文 獻(xiàn) --


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